FDA对某中国原料药企业现场检查的警告信
FDA对某中国原料药企业现场检查的警告信
先生：
这封信是关于由美国FDA检察员在2000年9月18~19日对你位于中国新疆的原料药生产厂进行检查的情况。本次检查发现在原料药的生产中有明显不符合美国药品生产质量管理规范的情况（机密，此处被FDA删除），因此在检查结束后发出了11条483警告。
这些违背行为使得我们认为你厂所生产的原料为劣药，由于它们违背了美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分，美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分要求所有药品的生产、加工、包装及储存均应按照药品生产质量管理规范进行。在对原料药及制剂方面该法案没有区别，即任何一种不符合CGMP的行为都同样是违背美国联邦食品药品化妆品法案的要求。
我们评审了由你的美国代理机构（机密，此处被FDA删除）于2000年10月20日呈交的对483警告的答复。
1．（机密，此处被FDA删除）生产工艺没有验证。
在2000年9月的检查中，我们的检查员要求审查（机密，此处被FDA删除）工艺验证研究资料，但被告知没有进行生产工艺验证。你们出示了一份还没有被生产或QC经理签字、批准的验证方案草案给她看。该方案没有标明关键工艺步骤、关键工艺参数、过程检测及质量指标。此外，该方案没有指明该验证应延伸到对产品质量及纯度有关的关键性操作步骤。
你们2000年10月20日呈交的答复说这些关键生产设备将于2001年4月得到确认，到3月验证方案将完成，到2001年6月完成工艺验证。你们解释说这些时间安排是根据季节性生产而定的，（机密，此处被FDA删除）的生产将在2000年10月结束，2001年4月恢复。这些工作完成后请呈交一份设备确认及工艺验证报告。
2．用于稳定性试验的检验方法不能显示样品的稳定性。此外没有对（机密，此处被删除），进行杂质描述。
我们的检查发现贵单位使用美国药典（U.S.P）滴定法测试（机密，此处被FDA删除），而该检测方法不是用于稳定性试验的方法。在你们的回复信中，你们说在研究并在验证一种用于稳定性测试的方法（机密，此处被FDA删除）该方法将包含强力降解研究。请在给该警告信的回复中呈交一份该分析方法验证的复印件及强力降解研究的结果。
然而，我们注意到你们的回复没有提到建立（机密，此处被FDA删除）的杂质描述。FDA希望生产方应对每一中间原料建立杂质描述，它应描述按控制的工艺生产出的一批典型的原料内存在的已识别出的和未识别出的杂质。杂质描述应包含杂质的身份或某种定性的识别指标（如：保留时间），每种已识别出的杂质的范围，每种已识别出的杂质的类别（如：无机、有机、或溶剂）。该杂质描述应按照适宜的时间间隔与历史数据相比较以发现因起始原料的改变、设备操作参数的改变或生产工艺改变对API的影响。请在你们的回复中讲述这一问题。
3．对工艺偏差或实验室结果不符合规定进行有记录的调查。
在检查中，我们的检查员要求看看对工艺偏差或实验室结果不符合规定记录。你们告诉她开展了调查但没有记录。
你们的回复中仍说所有实验室结果不符合规定或生产偏差都由新疆制药厂质量保证部进行了调查，可是承认这两项调查都没有记录。你们还报告说质量保证部正在准备针对这方面的SOP并将在2000年1月完成。请将这些新操作程序的英文译件交给我们评审。
4．没有测试在某阶段（机密，此处被FDA删除）回收溶剂（机密，此处被FDA删除）的质量。此外，生产记录中没有表明在某阶段（机密，此处被FDA删除）是否使用（机密，此处被FDA删除）或（机密，此处被FDA删除）。
我们的检查发现在某阶段（机密，此处被FDA删除）的某溶剂（机密，此处被FDA删除）是（机密，此处被FDA删除）。然而，该溶剂（机密，此处被FDA删除）没有经过测试或监测以确保其在（机密，此处被FDA删除）以前符合适宜的质量标准。
你们的回复中说制药厂已立即停止重复使用（机密，此处被FDA删除）并且在（机密，此处被FDA删除）生产中只使用新购进溶剂（机密，此处被FDA删除）。然而，没有呈交相应文件（即，行动备忘录，已修订的批生产记录或已修订SOPs）来证明这种纠正措施。请呈交适宜的该纠正措施的文件给我们评审。
5．批生产记录中没有包含与每批生产及控制有关的全部信息。
我们的检查发现（机密，此处被FDA删除）的批产品记录中没有生产指令，也没有每一关键步骤都有另一人参与完成及复核的记录。此外，批生产记录由生产部门签发而没有在签发前受到质量部门以确保其准确、完整。
你们的回复中说这些缺陷将通过生产过程每一阶段产生主批生产记录而得到改正。后者将以描述性格式涵盖所有的工艺细节并将于2001年3月完成。待工作完成后请呈交这些主批生产记录的复印件。
6．在2000年9月以前，没有文件表明在产品放行和销售以前每批（机密，此处被FDA删除）生产及控制记录受到评审和批准以确认其符合既定的标准。
你们的回复中说这种评审的记录将包含修订过的批生产记录格式。请呈交这种记录及修订过的批生产记录格式。
7．改变控制程序的不恰当之处在于其不能提供生产或分析程序方面改变的记录。
在检查中，我们的检查员评审了最近发布的已增加了更多细节的用于测试最终API的分析程序。其以前的分析方法没有标明日期也没有经过签字批准，也没有记录该分析方法所历经变更的文件。
你们的回复中承认在检查的那段时间，有1个处理不论是生产还是分析方法方面改变的程序，然而该程序没有包含必须记录变更历史的要求。你们说将把记录变更历史的要求修订进该变更控制程序里，该修订工作将于2000年11月底完成。请呈交修订后的该变更控制程序的复印件以供评审。
8．没有记录用于生产（机密，此处被FDA删除）的在（机密，此处被FDA删除）阶段使用的（机密，此处被FDA删除）的质量要求。
在检查时，我们的检查员注意到在（机密，此处被FDA删除）阶段到（机密，此处被FDA删除）阶段为了（机密，此处被FDA删除）（机密，此处被FDA删除）被加了进去。然而，操作者没有按要求在该批批生产记录或过程控制记录中记录（机密，此处被FDA删除）的质量或在该部骤实际加进去的量。
你们2000年10月的回复中说将会评审批生产记录并将在2000年11月末以前做相应修订，将会把生产过程中使用试剂量的范围包含进去。请呈交这些经过修订的批生产记录的复印件以供评审。
我们建议你对你厂符合CGMP的情况进行一次完整的、广泛性的评估。假如你想继续把原料运到美国，你单位就有责任保证符合美国对原料药生产者的药品生产质量管理规范标准的要求。
在FDA对你厂重新检查并确认符合CGMP以前，本办公室将建议不批准所有将你单位列为原料药（机密，此处被FDA删除）供应商的申请。根据你们回复信的情况，我们还将建议对你厂为美国代理商生产的所有原料药将不能获准进入美国。由于用于这些原料生产和控制的方法不能符合美国联邦食品药品化妆品法案501（a）(2)(B)部分中药品生产质量管理规范的要求，根据美国联邦食品药品化妆品法案801（a）（3）部分的要求，这些物品将面临被拒绝给予许可证资质。
在接到这封信的30个工作日内，请通知本办公室关于你们对所提到的不符合项准备采取的、已经采取的纠正措施。请直接把回复函交给符合性官员：Edwin Rivera Martinez,地址和电话号码如下：
Foreign Inspection Team,HFD-322
外国检查对，HFD-322
Food and Drug Administration
食品药品管理局
CEnter for Drug evaluation and Research
药物评价与研究中心
7520 Standish Placr
Rockvillr, Maryland 20855-2737
马里兰州洛克维尔市Standish Place 7520号
邮编20855-2737
Telephone:(301)594-0095
电话：（301）594-0095
FAX：（301）827-0145
传真：（301）827-0145
应包含支持性文件，程序或其他与纠正措施有关的详细信息。在与该办公室联络时请参照Central File Number 9613779.
关于纠正措施完成后的再次检查你厂的时间，请与马里兰州洛克维尔市Fishers大街5600号FDA的紧急及调查工作部联络，邮编20857。你也能够用电话（301）827-5663或传真（301）443-6919与该办公室联络。
Sincerrly,
真诚的
Joseph C. Famulare
Director, Division of Manufacturing and
Product Qualuty, HFD-320
Cc:[confidential , deleted by FDA]
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FDA对医药原料药厂检查的主要内容
FDA对医药原料药厂检查的主要内容
美国GMP的1个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即cGMP，还有1个显著的特点是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。美国GMP还具有可追溯性和说明性，也正因如此，通常认为美国的GMP法规是世界上最为严格的。实际上，FDA对中国原料药厂家的要求尽管很严格, 但并不象想象的那样苛刻。FDA官员对现场检查是很严肃, 但并很不挑剔。这正是许多的国内厂家通过了FDA批准的原因。
FDA检查官按原料药的生产工艺顺序从进厂接收原料到成品包装出厂的顺序来进行检查，FDA官员的检查既是全面的又是有重点的，通常对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation）结果很重视。FDA认为生产工艺的验证是药品质量得以保证的基本条件，凡未经验证的工艺，原则上不能进行正式生产。对于1个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证通常不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。此外, 生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原资料的入库、检验及发放、质量控制及质量保证的操作及管理等都要有标准操作规程（SOP）。
美国FDA的现场检查严格但不苛刻，只要认真准备，我国的企业完全有能力通过美国的GMP现场检查并获得FDA批准，从而使自己的产品打入美国市场。当然，成功通过FDA的批准有赖于各方努力，也就是企业所具备的实力和扎实的工作，严谨科学的工作程序和质量保证体系。
按照美国联邦法规(Code of Federal Regulations)的要求，任何进入美国市场的药品都必须接受FDA有关法规的管制。FDA对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品的质量符合USP的标准，并且要实施对生产现场的cGMP符合性检查。cGMP规范在美国联邦法规的第210及第211条中有具体的规定。FDA检查官是分地区的，国内各地区检查也兼国外检查官，每个FDA的管辖区都有1个原料药生产厂家的名单，通常对药物生产厂家每2年检查一次，由各辖区安排检查计划。
FDA检查的主要内容：
(1)FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证(Validation)非常重视。
(2)FDA检查官对原料药的原资料的质量控制与管理极为重视，其中包含原资料入库、堆垛、标记及标签、检验及发放的制度。
(3)原料药生产工艺范围极广，通常FDA官员重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第1步上。
(4)FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA要强调进行工艺验证的检查，对于1个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证通常不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。
(5)对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。
(6)供出口美国的成品批量对于通常的美国终端用户而言批量较大为好，这样能够减少批检验所需的成本。
(7)FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格。
(8)对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。
(9)对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原资料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。
(10)FDA非常重视对生产记录的检查，对原资料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。
(11)生产设备包含生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。FDA均要求申报厂家在DMF文件中作详细的描述。FDA官员只择重点进行检查。
(12)凡属于生产所用的必须定期加以校正的衡器、仪器等均应制订校正的规程及周期并应有完整的校正记录。
(13)FDA认为在原料药厂中没有比化验实验室的管理更为重要的了。在有些方面，它对原料药比制剂更为重要。FDA认为对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的转变进行评估，在DMF中工厂应对此作出叙述。
(14)FDA对工艺过程控制的要求是这些过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器来进行。
(15)FDA要求原料药，特别是抗生素原料药有1个规定的有效期，并且有一套完整的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在DMF中对此要加以描述，并提供实例及数据。
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